在大約一半的阿爾茨海默病（AD）患者、大多數(shù)海馬硬化患者和其他幾種癡呆癥患者中，都存在反式激活反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白43（TDP-43）失調(diào)，并且與認(rèn)知障礙有關(guān)[1-5]。
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TDP-43是一種在細(xì)胞核中廣泛存在的蛋白質(zhì)，TDP-43的錯誤定位、缺失或突變可以引起細(xì)胞功能缺陷和毒性，盡管已經(jīng)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)現(xiàn)了TDP-43病理變化，但TDP-43導(dǎo)致發(fā)病和認(rèn)知障礙的機(jī)制還是個謎。
在最近的《科學(xué)·進(jìn)展》雜志上，一項(xiàng)新研究[6]發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中TDP-43的積累促進(jìn)干擾素誘導(dǎo)的趨化因子基因表達(dá)，產(chǎn)生過量的趨化因子，激活海馬神經(jīng)元的趨化因子受體，改變突觸前功能并使神經(jīng)元過度興奮，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生。
神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中功能失調(diào)的TDP-43均可以導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但小鼠研究顯示，在運(yùn)動神經(jīng)元中選擇性敲除突變的TDP-43可延遲疾病發(fā)作，但并不影響疾病進(jìn)展，因此，非神經(jīng)元中的TDP-43可能才是長期病理進(jìn)展的罪魁禍?zhǔn)譡7]。
星形膠質(zhì)細(xì)胞的TDP-43靶向敲除可以引起運(yùn)動障礙[8]，而且肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）患者來源的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞也表現(xiàn)出細(xì)胞質(zhì)中自主的TDP-43積累[9]。
因此，研究人員首先利用尸檢海馬切片對AD、額顳葉癡呆（FTD）患者和非癡呆對照組星形膠質(zhì)細(xì)胞中TDP-43的亞細(xì)胞水平進(jìn)行了評估，與對照組相比，AD患者海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中彌漫性核外TDP-43水平增加了89%，散發(fā)型和家族型FTD患者中也有類似的現(xiàn)象。
AD和FTD患者核外TDP-43水平顯著增加
研究人員對小鼠進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因，使小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞靶向表達(dá)人類的TDP-43突變形式，在細(xì)胞質(zhì)中積累。
小鼠在3-4個月齡時，在水迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出正常的學(xué)習(xí)能力，1天后進(jìn)行的記憶能力測試中表現(xiàn)正常，但3天后的重復(fù)測試表現(xiàn)出中度記憶能力受損。到了9-10月齡時，小鼠在1天和3天時的記憶能力測試表現(xiàn)都很糟糕，但游泳和學(xué)習(xí)能力沒有受到影響。12月齡時，小鼠在識別新物體方面也出現(xiàn)了問題。這樣的變化表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞TDP-43細(xì)胞質(zhì)積累會引起進(jìn)行性記憶障礙。
與Tau-P301S小鼠（表達(dá)tau和MAPT*P301S突變的AD和FTD模型）海馬基因表達(dá)廣泛變化相比，TDP-43突變小鼠的海馬基因表達(dá)具有高度選擇性，干擾素（IFN）誘導(dǎo)的趨化因子Cxcl9和Cxcl10是受影響最大的基因，在海馬中表達(dá)大量增加，但在其他腦區(qū)中變化極小，CXCL9和CXCL10的增加也局限于海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞，其他腦區(qū)的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞中沒有這種變化，與此前在AD患者中的發(fā)現(xiàn)相似。
Cxcl10（B）和Cxcl9（C）的表達(dá)在海馬（HP）中大量增加
體外培養(yǎng)的結(jié)果顯示，IFN誘導(dǎo)的多個基因的變化至少部分是細(xì)胞自主的，分離的星形膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到磷酸化NF-κB水平的增加，支持TDP-43功能障礙影響星形膠質(zhì)細(xì)胞中免疫相關(guān)信號通路的觀點(diǎn)。
實(shí)驗(yàn)顯示，與對照組相比，TDP-43積累后，星形膠質(zhì)細(xì)胞水皰性口炎病毒（VSV）、腺病毒和單純皰疹病毒-1（HSV-1）感染水平增加，這表明，TDP-43功能障礙不僅影響認(rèn)知功能，還會使抗病毒反應(yīng)受損，這可能使患者易患病毒性傳染病。
雖然TDP-43直接影響星形膠質(zhì)細(xì)胞，但小鼠的記憶能力受損，說明星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間一定發(fā)生了什么，IFN誘導(dǎo)的趨化因子CXCL9和CXCL10能夠激活相應(yīng)的受體CXCR3，這一受體在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和其他一些細(xì)胞中表達(dá)，不過海馬CXCR3主要在神經(jīng)元中表達(dá)，看來CXCR3嫌疑很大。
研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠海馬Cxcr3RNA和CXCR3水平確實(shí)增加了，CXCR3和不同突觸前突觸后標(biāo)志物的共免疫標(biāo)記顯示，CXCR3選擇性地在突觸前標(biāo)志物突觸素陽性點(diǎn)內(nèi)增加了2倍，在突觸后密度蛋白-95（PSD-95）或橋尾蛋白陽性點(diǎn)內(nèi)則沒有，這表明，海馬CXCR3的增加僅發(fā)生在突觸前末端。
Cxcr3表達(dá)明顯增加
長期、慢性的CXCR3刺激增加了自發(fā)的神經(jīng)元活動，神經(jīng)元放電長期增加，從而產(chǎn)生了認(rèn)知障礙。研究人員嘗試阻斷了小鼠海馬神經(jīng)元CXCR3，小鼠在水迷宮中的表現(xiàn)恢復(fù)到和野生小鼠同樣的水平，佐證了星形膠質(zhì)細(xì)胞TDP-43功能障礙以CXCR3依賴性的方式導(dǎo)致記憶能力受損。
研究人員表示，這提示他們，為了有效治療AD和癡呆，需要同時考慮星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，目前，CXCR3阻斷劑已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中用于治療關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疾病，他們希望能夠在癡呆患者中使用這些藥物進(jìn)行測試。
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來自：奇點(diǎn)神思
