普那布林的命運，很大程度上牽動著萬春醫藥（BYSI.US）的神經，也給該公司與恒瑞醫藥（600276）（600276.SH）的合作蒙上了一層不確定性。
作為孫飄揚回歸后的首次大手筆，恒瑞醫藥于一年前計劃斥資13億元引進萬春醫藥旗下“First-in-Class”免疫抗腫瘤新藥普那布林（Plinabulin），同時擬耗資1億元入股萬春醫藥子公司大連萬春布林醫藥有限公司（簡稱“大連萬春”）。
不過，這場被視為國內大型藥企與創新藥企雙贏的BD（Business Development）合作，如今似乎陷入了停擺。
(相關資料圖)
“由于單一注冊臨床研究(普那布林106三期臨床研究)的數據不足以充分證實普那布林的臨床價值，還需要第二個對照注冊臨床研究來提供證據支持”，2021年12月，美國FDA駁回了萬春醫藥遞交的普那布林上市申請；在國內，普那布林的CIN適應癥申報NDA(新藥上市申請)并于2021年5月被納入“優先審評品種名單”，但目前審批進度未知。
研發進展未達預期之外，恒瑞醫藥對普那布林也保持觀望態度。
截至目前，針對聯合開發普那布林的進展，恒瑞醫藥在相關公告中回應稱，“已向大連萬春支付了2億元首付款，但公司尚未開展任何關于普那布林的臨床研究”。
至于1億元入股大連萬春一事，12月7日，恒瑞醫藥回復記者稱，“公司尚未繳款，股權也未交割，目前公司沒有進一步需要披露的進展”。
擬豪擲14億重金引進普那布林
作為一家尚未盈利的生物制藥企業，萬春醫藥無疑對公司成立以來首個遞交NDA的創新藥普那布林寄予厚望。
通俗來說，普那布林屬于GEF-H1（鳥嘌呤核苷酸交換因子）激活劑的新型“升白藥”（提升白細胞數的藥物），起到“免疫系統的點火劑”的作用，還可以阻止由化療藥物誘導的骨髓中性粒細胞的損傷，達到早期保護作用，是CIN（化療引起的中性粒細胞減少癥）治療以及免疫抗癌領域的一款潛力新藥。
在萬春醫藥對外公布的臨床研究中，普那布林的效果超出市場預期。
2020年11月16日，萬春醫藥宣布，普那布林聯合培非格司亭vs培非格司單藥治療乳腺癌化療中性粒細胞減少癥（CIN）的國際多中心III期研究PROTECTIVE-2達到主要終點，聯合治療組和培非格司亭單藥組未發生4級中性粒細胞減少癥的患者百分比分別為31.5%和13.6%。此外，研究的所有關鍵次要終點也具有統計學意義。
2020年9月,普那布林先后獲得中、美藥監機構在預防CIN領域的“突破性療法”雙認定。此后2021年，普那布林的CIN適應癥NDA申請先后獲得美、中兩國相關部門受理并被授予“優先審評”資格。
2021年8月初，萬春醫藥進一步宣布，普那布林針對另一適應癥——非小細胞肺癌二三線患者（EGFR野生型）的國際多中心III期臨床研究達到總生存期的主要研究終點。
當時的結果顯示，與標準治療多西他賽相比，普那布林聯合多西他賽在OS主要終點和多項次要終點，包括ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4級中性粒細胞減少癥發生率，都具有統計學顯著性的差異。
引發市場關注的同時，普那布林也吸引A股“醫藥一哥”恒瑞醫藥拋出“橄欖枝”。
2021年8月26日，為獲得普那布林在大中華地區的聯合開發權益以及獨家商業化權益，恒瑞醫藥宣布將支付不超過13億元首付款加里程碑款，同時擬耗資1億元入股萬春醫藥子公司大連萬春，以獲得該公司融資后不低于2.5%的股份。
重金“押寶”普那布林，透露出恒瑞醫藥深化抗腫瘤管線的決心。
杭州一家醫藥公司人士曾向記者分析，“在抗癌治療中，傳統化療藥會殺傷大量的白細胞，升白是輔助藥，可以和別的藥物聯合使用，市場空間比較大”。
萬春布林聯合創始人黃嵐在對外宣傳中也提到，“在中國市場，恒瑞醫藥的PD-1抗體和多西他賽產品銷售位列第一，G-CSF(粒細胞集落刺激因子，可促進中性粒細胞的增殖和分化)類產品銷售位列前三。普那布林和這些藥合用，可望達到‘增效減毒’的作用……我們雙方正在積極探索普那布林+PD-1抗體等恒瑞創新產品線的潛在組合?！?/p>
有業內人士分析指出，“恒瑞醫藥對抗腫瘤藥物的商業化頗有實力，萬春布林的普那布林，不僅可以與恒瑞的多西他賽實現互補，也在嘗試與恒瑞的主打抗癌藥PD-1聯用”。
記者發現，恒瑞醫藥旗下也布局了針對腫瘤化療患者“升白”的G-CSF類藥物——第二代長效G-CSF創新藥硫培非格司亭（商品名：艾多）。
而針對另一適應癥“非小細胞肺癌”，普那布林聯合恒瑞醫藥的多西他賽，也被視為雙方的潛在合作方向之一。
普那布林赴美上市受挫
不過，雙方的合作并未順利推進。
2021年12月，萬春醫藥就普那布林聯合長效G-CSF用于預防化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN適應癥）向美國FDA遞交新藥上市申請，但未獲批準。
據萬春醫藥披露，美國FDA在審評意見中指出，“僅一個注冊臨床研究(普那布林106三期臨床研究)的數據不足以充分證實普那布林的臨床價值；還需要第二個對照注冊臨床研究來提供充分的證據支持關于預防化療引起的中性粒細胞減少癥的NDA”，因此無法基于目前的數據批準普那布林的NDA。
對此，萬春醫藥聯合創始人黃嵐也通過公司官網回應，“萬春醫藥堅信普那布林與G-CSF聯合應用對提高CIN治療水平具有巨大潛力，同時，公司計劃與FDA繼續溝通，考慮CIN未來可能的臨床路徑，可能包括增加一項臨床研究”。
12月6日-7日，記者多次致電大連萬春公開電話了解目前進展，但電話無人接聽。
12月7日，有醫藥行業人士向記者分析認為，“從現有信息來看，萬春醫藥的普那布林主要被卡在單一臨床試驗結果，臨床試驗的國外案例數比例較少，因此需要再補充第二項臨床試驗”。
據公開信息，普那布林106的II期和III期臨床試驗患者主要來自于中國和烏克蘭，沒有美國患者參與。
盡管普那布林赴美上市受挫，但這款藥在國內的審批進度，仍受市場關注。
據國家藥監局藥品審批中心披露，2021年5月12日，萬春醫藥的注射用普那布林濃溶液被納入“優先審評品種名單”，臨床試驗申請的適應癥為：預防接受骨髓抑制性多西他賽單藥治療的實體瘤患者出現的重度中性粒細胞減少癥（CIN），但目前審批進度未知。
“如果只是因為國外案例數比較少這個原因，應該不會影響這款藥在國內審批進度，當然也要取決于其國內臨床數據的結果”，上述醫藥行業人士還提到。
在普那布林被美國FDA拒絕上市申請后，2021年12月2日，恒瑞醫藥隨即發布進展公告稱，“根據雙方簽署的《普那布林產品合作協議》，恒瑞醫藥已向大連萬春支付了2億元首付款”，但其強調，“公司尚未開展任何關于普那布林的臨床研究”。
恒瑞醫藥也在公告中提到，“關于產品后續研發計劃以及合作事項，雙方近期將進一步協商”。
此外，針對擬1億元入股大連萬春一事，12月7日，恒瑞醫藥方面也回復記者，“據公司2021年12月的公告，關于《增資入股協議》所約定的擬向大連萬春布林醫藥有限公司（萬春醫藥子公司）進行的1億元人民幣股權投資，公司尚未繳款，股權也未交割。目前公司沒有進一步需要披露的進展?！?/p>
而對萬春醫藥來說，眼下如何延續現金流維持公司運轉，頗為關鍵。
根據萬春醫藥披露，2021年公司全年營收為135.1萬美元，歸屬于公司凈虧損為6420萬美元。
另一組數據顯示，截至2021年年底，萬春醫藥持有的現金、現金等價物和短期投資僅為7240萬美元。
就在近日，因股價連續30個交易日低于1美元/股，萬春醫藥已收到納斯達克的書面退市警告。如果公司不能在2023年5月17日之前至少連續10天收盤價超過1美元/股，其退市的局面或難以避免。
